יום חמישי, 26 במרץ 2020

...בהמשך השיחה על טִי אֶן אֶף [TNF],


...בהמשך השיחה על טִי אֶן אֶף [TNF], על תקופה קודמת, אמר דָּוִד חזרתי מארצות הברית ואמרתי אשאל את השאלות הנועזות ביותר ואתחיל בדברים החדשים ביותר, וכשלא היו לי תנאי עבודה היכולים לאפשר התפתחוּת ניסיתי להמשיך עבודה שעשיתי בארצות הברית, ואחר כך התחלתי לעבוד על אינטֶרפרוֹן גַמא, והגעתי לממצאים הראשונים שרמזו על מנגנונים שונים, ועל מנגנונים שבאמצעותם תאים הנקראים N.K.cells  [תאים הורגים] מכירים תאי סרטן. אמרתי אז, בעקבות דברים שאמר מיקי שְרָם, שהנושא המקורי ביותר הוא מוות של תאים, שאינו נלמד, ואינו ידוע, ושסביר שיש בו סדר מסוים, ושיש מה ללמוד בזה, ואמרתי לסטודנטים זה הצד האפל של הירח. הדבר שלא נלמד עדיין. 
התחלתי לעסוק במוות של תאים מתוך מחשבה שמסתתר שם איזה רעיון, שאין אקראיוּת, והתחלתי להתעניין אז בנושא של המערכת החיסונית והמעורבות שלה במחלות, וזה הסב את תשומת לבי לעובדה שיש תאים במערכת החיסונית שתפקידם להרוג תאים, ושהדבר הזה מכֻוָּן. 
אֶת יכולתם של תאים בעלי יכולת הריגה להרוג מזרז אינטרפרון, ושני מדענים, טרינצ'יירי וסַנטולי, הראו שאם מטפלים בתאים הורגים באינטרפרון גַמא הם הורגים יותר חזק. ואם מטפלים בתאים נהרגים באינטרפרון גמא הם נעשים פחות פגיעים. הדבר הזה הפנה את תשומת לבי לכך שמוות של תאים אינו ספונטני ושיש לו מנגנוני בקרה. התחלתי לעבוד על התאים ההורגים ועל התאים הנהרגים, אבל כדי לזהות מולקולות צריך להסתייע במולקולות אחרות, כמין בחן, או כנקודת משען. הייתי צריך למצוא מולקולה חוּץ-תאית, כנקודת משען. וכאן, כמו במקרים אחרים, היתה מחשבת-מִשְאָלָה, שאולי תאים של המערכת החיסונית, שהאינטרפרון מזרז את יכולתם להרוג, הורגים באמצעות הפרשה של משהו. טליה עשתה זאת, כשטיפלה בתאים הורגים באינטרפרון, ושמה על תאים אחרים, ושוב היתה מחשבת-משאלה שהוליכה לממצא, אבל כמו בחלק גדול מהמקרים הובילה מחשבת-המשאלה לממצא אחר ממה שחשבנו עליו. מצאנו חלבון שאינו מופרש, והוא הטי אן אף, הנוצר ומופיע על פני התא. 
אז, אמר דוד עוד, הצטרף אלי דני, והתחיל לעבוד על הקשר בין המולקולות ההורגות שגילינו ובין וירוסים, וגילה שוירוסים מזרזים את יצירת מה שכיום אנו יודעים שהוא טי אן אף, ושטי אן אף הורג תאים מודבקים בוירוסים. אז כבר היינו קרובים לסוף הניקוי של טי אן אף, ולפני יצירת נוגדן לו, שאחר כך היה בסיס לתרופה, שנקראה "רמיקייד". 
[במאמר "דלקת הנגרמת על ידי "נקרוסום": האם תאים מוכרחים למות בשל כך?" כתב דָּוִד, לקראת סוף המאמר, שמכל הדרכים השונות שבהן הגוף מֵגֵן על עצמו, הריגת התאים שלו עצמו היא הדרך שבה הוא משלם את המחיר היקר ביותר, ושמוות של תאים צריך אם כך להיות צפוי לקרות רק כמוצא אחרון בהגנה.]       

   

יום שני, 23 במרץ 2020

המשך השיחה על טי אן אף [TNF]


המשך השיחה על טי אן אף [TNF] 
...מנקין הסביר שכנראה הגוף עצמו יוצר חומרים שהם יוצרים את הדלקות, אמר דָּוִד. לאחד מן החומרים האלה, הגורם לנמק של רִקמה, הוא קרא נֶקרוזין, מוות של רקמה, וטען שהנזק והדלקת שברקמות נגרם על ידי מדיאטורים [מתווכים] ספציפיים, שהיום נקראים ציטוקינים. אף אחד מן השמות שקרא לא התקבל, וספק אם הוא צדק בזיהוי החומרים עצמם, אבל היה הראשון שהעלה את הרעיון הזה. מוקדם יותר, לפני כמאה שנה, רופא בשם קולי, שמטופלת צעירה שלו מתה מסרטן, שם לב למקרים מסוימים ידועים, שבהם אצל אנשים עם סוגי סרטן מסוימים, שפיתחו שושנה, שהיא דלקת חיידקית חריפה, לפעמים נעלם הסרטן. הוא חשב לנסות לחקות את זה. הוא חשב שאולי על ידי דלקת חיידקית אפשר לרפא סרטן, ויצר תמציות מחיידקים, שביניהם חיידק השושנה, והזריק לחולים, וריפא. בתו, שעבדה בחקר הסרטן, כתבה את הרקורד של הטיפולים האלה. היתה לכך השפעה עצומה על המחקר, ומדענים התחילו לחפש את המנגנון, וגילו בעיקר שיש מבנים מיוחדים לחיידקים, שהגוף שלנו מגיב להם. ב1967 ננסי ראדל וגייל גריינג'ר מצאו שבלימפוציטים מגורים בתרבית יש חומר שיכול להרוג תאים, וקראו לו לימפוֹטוֹקסינים. יותר מאוחר נעשו ניסויים בהזרקת תמצית החיידקים של קולי בעכבר או במודלים, והשמידו גידולים מסוימים. 
ב1974 מצאו לויד אולד ואחרים שאם מזריקים לעכבר שאין לו סרטן את המרכיבים החיידקיים, ואת הדם שלו מזריקים אחר כך לעכבר שיש לו סרטן, זה גם פועל, ומכך הבינו שלא מרכיבי החיידקים הם הגורמים לפעולה [המרפאים] אלא דבר הנוצר בגוף עצמו, ולויד אולד קרא לו "טומור נקרוזיס פאקטור" [טי אן אף TNF]. 
יותר מאוחר, המשיך דוד, ב1985, אנחנו ואחרים בודדנו את החלבון טי אן אף, שהתברר שאפשר לקרוא לו גם לימפוֹטוֹקסין. טיפוּל בכמויות גדולות של טי אן  אף נגד גידולים סרטניים התגלה כמסוכן מאד...
  

יום שבת, 21 במרץ 2020

מתוך שיחה על טי אן אף [TNF]


מתוך שיחה על טי אן אף [TNF] 
...בשלב מוקדם מאד, אמר דָּוִד, היתה המחשבה על בדיקות שיַראו מתי אפשר להפסיק מתַן קורטיזון, וגם היתה המחשבה שאולי יהיה אפשר לטפל בראומטו-ארטריטיס באמצעות עיכוּב טי אן אף. העניין שלי אז בטי אן אף, הוא אמר, היה בגלל העניין במוות של תאים, וגם בגלל המחשבה שהוא נוצר על ידי ליקוציטים, כדוריות דם לבנות, במהלך מחלות כמו מחלת הלב שהיתה לָך אז. חשבתי על הנזקים שעשה הקורטיזון, הוא אמר, ואיך אפשר בצורה מושכלת לדעת כמה בדיוק צריך לקחת ממנו ומתי אפשר להפסיק אותו. חשבנו אז על ניקוי וזיהוי ברור יותר של המולקולה הנקראת טי אן אף, כי היו אינדיקציות שאולי כדוריות דם לבנות יוצרות אותה יותר במצבים מסוימים ובהם גם ראומטו-ארטריטיס. כדי לדעת איפה נוצר טי אן אף, אמר, יצרנו בעכברים נוגדנים לטי אן אף עוד לפני שהוא עצמו נוקה, והצלחנו ליצור נוגדן ספציפי, ובשלב שני המשכנו עם הַרטמוּט ועם דני, שחיפשו אם נוצר בגוף משהו שמעכֵּב טי אן אף, ומצאו בשתן מעכֵּב. 
כי כמעט אין בגוף מנגנון שאינו פועל באמצעות הפעלה וכיבוי, גם הטי אן אף מיוצר לזמן קצר, ואחר כך מעוכב. זאת פעולה במנות מנות. בתחילת העבודה עם דני ועם הרטמוּט אמרתי, אולי יש דבר המצוי בסֶרום של הדם, שאותו אפשר לבודד ולהזריק, שיוכל לשמש כתרופה. עד עתה אי אפשר לומר בוודאות שזאת המטרה הפיסיולוגית, בגוף, אבל זה פועל כתרופה כשניתן באופן מלאכותי,  והתרופה שהגענו אליה, "אֶנברל", היא צרוף של שתי מולקולות כשתי זרועות של מזלג, הנמצאות בסרום, עם עוד חומר כדי ליצור מולקולה גדולה יותר, שלא תשתחרר מהר. 
אז, בזמן העבודה, היתה מחשבה שטי אן אף ממלא תפקיד מרכזי באילוּחַ דם, רעלֶת דם, אבל התברר שעיכובו לא מרפא. אדם שקידם יותר מכל את הרעיון של ריפוי אילוח דם על ידי עיכוב טי אן אף היה טוני סֶרַמי, שלא זכה לתהילה מפני שאצל אדם לא עזרה הזרקת אנטי טי אן אף נגד אילוח דם. אלו שניסו להזריק את האנטי טי אן אף בדלקת מפרקים, הם שזכו לתהילה. 
מי התחיל לחקור את הטי אן אף, אמר דוד עוד, נוטים לייחס את הגילוי שלו לוואלי מנקין, שניסה להבין את מנגנון הדלקת ב1940. אבל כבר לפני אלפיים שנה הוגדרו ארבעה סימני דלקת, הנוצרת מדברים שונים, וגם וואלי מנקין תהה מדוע דברים שונים זה מזה כמו כוויה, שריטה, חיידק, יוצרים אותו דבר...